Caracterización del supresor tumoral DRO1 y su regulación transcripcional por AIB1

El cáncer es una enfermedad de gran importancia puesto que es una de las principales causas de muerte en el mundo. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad son la edad o el estilo de vida que promueve un índice de masa corporal elevado, ingesta reducida de frutas y verduras, falta de actividad física, consumo de tabaco y consumo de alcohol. Sin embargo, en la aparición del cáncer también se encuentran implicados otros factores como son la predisposición genética o la presencia de enfermedades como la obesidad o ciertos virus que pueden influir en el desarrollo del cáncer. La causa de esta enfermedad es la acumulación progresiva de alteraciones genéticas que confieren a las células ventajas proliferativas. Además, hay genes cuyas mutaciones son más susceptibles de dar lugar a cáncer debido a que regulan procesos esenciales como la estabilidad cromosómica y reparación del DNA, la señalización celular, o el crecimiento y diferenciación celular. Dichos genes son los denominados protooncogenes y supresores tumorales. Los protooncogenes son genes cuyas mutaciones los activan, pasándose a denominar oncogenes y cuya expresión favorece los procesos que concluyen en un aumento de la proliferación y crecimiento celular. Por otra parte están los genes supresores tumorales. Éstos se encuentran inactivados en cáncer y al contrario que los oncogenes, disminuyen los procesos que favorecen la proliferación y crecimiento celular. En las células sanas existe un equilibrio entre estos procesos y, si este equilibrio se rompe, se producirían alteraciones fisiológicas que podrían concluir in cáncer. Concretamente, estas alteraciones fisiológicas pueden aportar a la célula una autosuficiencia en señales de proliferación o la insensibilidad a señales inhibitorias de la proliferación, así como la capacidad de evadir la apoptosis, de replicarse de forma ilimitada, de inducir angiogénesis o incluso de invadir tejidos. Esta tesis aborda el estudio de las funciones biológicas de DRO1 y la implicación de AIB1 en su regulación. Por una parte, DRO1 es un supresor tumoral cuya expresión se ha observado disminuida en diferentes tipos de cáncer. Dicha expresión se encuentra regulada por hormonas esteroideas y por diferentes oncogenes. Además, DRO1 ha sido relacionado con diferentes procesos biológicos como la apoptosis, diferenciación celular y desarrollo, así como en metabolismo energético. Por otra parte, AIB1 es un oncogén que regula la expresión de genes reguladores de la proliferación y crecimiento celular y que se encuentra sobreexpresado en gran cantidad de cánceres. Como resultado de la expresión de los genes regulados por AIB1 las células poseen una mayor capacidad de proliferación y crecimiento y una mayor supervivencia y resistencia a la apoptosis. Además, AIB1 también se encuentra implicado en procesos metabólicos siendo necesario en la diferenciación adipocítica. Gracias a este estudio hemos establecido que la expresión de DRO1 se encuentra reprimida por AIB1. Esta represión, AIB1 la lleva a cabo a nivel de promotor, siendo esencial para ella la región situada entre las bases -4813/-3795 antes del sitio de inicio de la transcripción de DRO1. Adicionalmente, mostramos como los estrógenos y oncogenes como v-H-ras, v-src y HER2 son también capaces de reprimir la expresión de DRO1. En cuanto al papel de DRO1 como supresor tumoral, determinamos que DRO1 tiene actividad apoptótica y que potencia la acción de agentes apoptóticos como la estaurosporina. También observamos que la actividad antiapoptótica de AIB1 está en gran parte mediada por la inhibición de la expresión de DRO1. Además, DRO1 induce la expresión de los genes proapotóticos BCLAF1 y RIPK2. Finalmente, la translocación de DRO1 desde el aparato de Golgi hasta el retículo endoplasmático tras un estímulo apoptótico sugiere que el mecanismo por el que induce apoptosis podría ser la producción de estrés en el retículo endoplasmático. También establecemos que DRO1 podría ser importante en proliferación celular puesto que interacciona con el factor de transcripción PLZF y disminuye la expresión de genes reguladores del ciclo celular como MCM2 y aumenta la de RBBP8. Posiblemente la disminución de la expresión de MCM2 por DRO1 impida la replicación del DNA y división celular, y el aumento de RBBP8 medie la inhibición de la proliferación tras daño al DNA. Adicionalmente, este estudio aporta una nueva función de DRO1 que protegería frente a la migración transendotelial, proceso importante en metástasis. Supuestamente, esta acción la llevaría a cabo mediante la disminución de la expresión de integrinas y moléculas de adhesión celular como ICAM1 impidiendo la unión al endotelio de células cancerosas circulantes. En cuanto al papel de DRO1 en metabolismo, observamos que la expresión de genes implicados en este proceso se encuentra regulada por la expresión de DRO1. Precisamente, la expresión de DRO1 conduce a una disminución de IL-6, TNFα, IRS2, IGFBP5, G6PD y NOS3; y a un aumento de PRKAA1. Además, al igual que otras adipocitoquinas, DRO1 también es una proteína de secreción. La secreción de DRO1 por células de grasa subcutánea está muy disminuida en ratones IRS2-KO, pero es rescatada por la expresión del transgén CDK4. Sin embargo, la expresión del transgén CDK4 en ratones IRS2 silvestre no produce ningún cambio en la secreción de DRO1. Por lo tanto, estos resultados sugieren que la secreción o la síntesis de DRO1 se encuentra modulada de manera conjunta por IRS2 y CDK4. Finalmente, en esta tesis también se ha estudiado el efecto de las modificaciones postraduccionales de AIB1 en su función. Concretamente, se ha determinado que la fosforilación de AIB1 en su residuo S728 durante la mitosis no impide su unión a los factores que coactiva como ERα y TFIIEα. Sin embargo, esta fosforilación lo excluye de la cromatina, posiblemente, para impedir la transcripción inadecuada de genes durante la mitosis. Los resultados obtenidos amplían el conocimiento de las funciones de DRO1 como supresor tumoral y los relacionan de forma directa con AIB1, lo que podría permitir desarrollar nuevas metas terapéuticas dirigidas a modular la represión de DRO1 por AIB1 en diferentes cánceres

Basal ganglia, drug addiction and the neuroscience of maladaptive habits

The mammalian brain has developed memory systems mediating rigid, yet evolutionarily adaptive patterns of responding to invariant environmental stimuli and internal demands. Such memory systems promote the recall of specific response templates and the execution of inflexible actions to liberate buffering capacity for performing conscious, explicit cognitive processing. The dopamine-innervated neostriatum is central to the ability to learn such consistent associations between stimuli and actions implicitly. Controlled by their outcome when initially learned, actions succumb through iteration to the influence of triggering stimuli and progressively detach themselves from the pleasurable results originally produced, thereby becoming pervasive habits. This might be the case for drug-seeking and drug-taking behaviours, actions learned in part through dopamine-dependent drug-induced reinforcement when the drug is first experienced. With extended drug use, however, drugseeking actions might become conditioned to, and triggered by, specific exteroceptive stimuli and/or affective states, gradually becoming irrepressible forms of responding. We will review neuroanatomical, neuropharmacological and behavioural evidence suggesting that the basal ganglia play a prominent role in the shaping of drug addiction, here regarded as a pathological modification of otherwise adaptive habit learning systems mediated by the basal ganglia.peer-reviewe

Concatenación temporal de modelos espaciales y su aplicación al estudio de la meningitis en España

La cartografía de enfermedades infecciosas en periodos sucesivos plantea la necesidad de su extensión al caso dinámico. En este trabajo proponemos la concatenación temporal de modelos auto-regresivos espaciales para abordar el análisis de mortalidad por meningitis en España en el período 1950-1990 con datos agregados a nivel provincial. Para la estimación v selección del modelo usamos técnicas basadas en la función de verosimilitud

Asymmetric distances to improve n-dimensional Pareto fronts graphical analysis

isualization tools and techniques to analyze n-dimensional Pareto fronts are valuable for designers and decision makers in order to analyze straightness and drawbacks among design alternatives. Their usefulness is twofold: on the one hand, they provide a practical framework to the decision maker in order to select the preferable solution to be imple- mented; on the other hand, they may improve the decision maker s design insight,i.e. increasing the designer s knowledge on the multi-objective problem at hand. In this work, an order based asymmetric topology for finite dimensional spaces is introduced. This asymmetric topology, associated to what we called asymmetric distance, provides a theoretical and interpretable framework to analyze design alternatives for n-dimensional Pareto fronts. The use of this asymmetric distance will allow a new way to gather dominance and relative distance together. This property can be exploited inside interactive visualization tools. Additionally, a composed norm based on asymmetric distance has been developed. The composed norm allows a fast visualization of designer preferences hypercubes when Level Diagram visualization is used for multidimensional Pareto front analysis. All these proposals are evaluated and validated through different engineering benchmarks; the presented results show the usefulness of this asymmetric topology to improve visualization interpretability.This work was partially supported by EVO-CONTROL project (ref. PROMETEO/2012/028, Generalitat Valenciana - Spain) and the National Council of Scientific and Technologic Development of Brazil (CNPq) with the postdoctoral fellowship BJT-304804/2014-2.Blasco Ferragud, FX.; Reynoso Meza, G.; Sánchez Pérez, EA.; Sánchez Pérez, JV. (2016). Asymmetric distances to improve n-dimensional Pareto fronts graphical analysis. Information Sciences. 340:228-249. doi:10.1016/j.ins.2015.12.039S22824934

A Smart-Distributed Pareto Front Using ev-MOGA Evolutionary Algorithm

[EN] Obtaining multi-objective optimization solutions with a small number of points smartly distributed along the Pareto front is a challenge. Optimization methods, such as the nor- malized normal constraint (NNC), propose the use of a filter to achieve a smart Pareto front distribution. The NCC optimization method presents several disadvantages related with the procedure itself, initial condition dependency, and computational burden. In this article, the epsilon-variable multi-objective genetic algorithm (ev-MOGA) is pre- sented. This algorithm characterizes the Pareto front in a smart way and removes the disadvantages of the NNC method. Finally, examples of a three-bar truss design and controller tuning optimizations are presented for comparison purposes.This work was partially supported by the FPI-2010/19 grant and the PAID-06-11 project from the Universitat Politècnica de València, projects TIN2011-28082 and ENE2011-25900 (Spanish Ministry of Economy and Competitiveness) and the GV/2012/073 (Generalitat Valenciana).Herrero Durá, JM.; Reynoso Meza, G.; Martínez Iranzo, MA.; Blasco Ferragud, FX.; Sanchís Saez, J. (2014). A Smart-Distributed Pareto Front Using ev-MOGA Evolutionary Algorithm. International Journal of Artificial Intelligence Tools. 23(2):1-22. https://doi.org/10.1142/S021821301450002XS122232Marler, R. T., & Arora, J. S. (2009). The weighted sum method for multi-objective optimization: new insights. Structural and Multidisciplinary Optimization, 41(6), 853-862. doi:10.1007/s00158-009-0460-7Messac, A., & Mattson, C. A. (2002). Optimization and Engineering, 3(4), 431-450. doi:10.1023/a:1021179727569Messac, A., Ismail-Yahaya, A., & Mattson, C. A. (2003). The normalized normal constraint method for generating the Pareto frontier. Structural and Multidisciplinary Optimization, 25(2), 86-98. doi:10.1007/s00158-002-0276-1Martínez, M., Sanchis, J., & Blasco, X. (2006). Global and well-distributed Pareto frontier by modified normalized normal constraint methods for bicriterion problems. Structural and Multidisciplinary Optimization, 34(3), 197-209. doi:10.1007/s00158-006-0071-5Martínez, M., García-Nieto, S., Sanchis, J., & Blasco, X. (2009). Genetic algorithms optimization for normalized normal constraint method under Pareto construction. Advances in Engineering Software, 40(4), 260-267. doi:10.1016/j.advengsoft.2008.04.004Mattson, C. A., & Messac, A. (2005). Pareto Frontier Based Concept Selection Under Uncertainty, with Visualization. Optimization and Engineering, 6(1), 85-115. doi:10.1023/b:opte.0000048538.35456.45Mattson, C. A., Mullur, A. A., & Messac, A. (2004). Smart Pareto filter: obtaining a minimal representation of multiobjective design space. Engineering Optimization, 36(6), 721-740. doi:10.1080/0305215042000274942Coello Coello, C. A. (2006). Evolutionary multi-objective optimization: a historical view of the field. IEEE Computational Intelligence Magazine, 1(1), 28-36. doi:10.1109/mci.2006.1597059Zhou, A., Qu, B.-Y., Li, H., Zhao, S.-Z., Suganthan, P. N., & Zhang, Q. (2011). Multiobjective evolutionary algorithms: A survey of the state of the art. Swarm and Evolutionary Computation, 1(1), 32-49. doi:10.1016/j.swevo.2011.03.001Bonissone, P., Subbu, R., & Lizzi, J. (2009). Multicriteria decision making (mcdm): a framework for research and applications. IEEE Computational Intelligence Magazine, 4(3), 48-61. doi:10.1109/mci.2009.933093Laumanns, M., Thiele, L., Deb, K., & Zitzler, E. (2002). Combining Convergence and Diversity in Evolutionary Multiobjective Optimization. Evolutionary Computation, 10(3), 263-282. doi:10.1162/106365602760234108Coello Coello, C. A. (2002). Theoretical and numerical constraint-handling techniques used with evolutionary algorithms: a survey of the state of the art. Computer Methods in Applied Mechanics and Engineering, 191(11-12), 1245-1287. doi:10.1016/s0045-7825(01)00323-1Mezura-Montes, E., & Coello Coello, C. A. (2011). Constraint-handling in nature-inspired numerical optimization: Past, present and future. Swarm and Evolutionary Computation, 1(4), 173-194. doi:10.1016/j.swevo.2011.10.001ÅSTRÖM, K. J., PANAGOPOULOS, H., & HÄGGLUND, T. (1998). Design of PI Controllers based on Non-Convex Optimization. Automatica, 34(5), 585-601. doi:10.1016/s0005-1098(98)00011-9Reynoso-Meza, G., Sanchis, J., Blasco, X., & Herrero, J. M. (2012). Multiobjective evolutionary algorithms for multivariable PI controller design. Expert Systems with Applications, 39(9), 7895-7907. doi:10.1016/j.eswa.2012.01.11

A Tangible Educative 3D Printed Atlas of the Rat Brain

[EN] In biology and neuroscience courses, brain anatomy is usually explained using Magnetic Resonance (MR) images or histological sections of different orientations. These can show the most important macroscopic areas in an animals¿ brain. However, this method is neither dynamic nor intuitive. In this work, an anatomical 3D printed rat brain with educative purposes is presented. Hand manipulation of the structure, facilitated by the scale up of its dimensions, and the ability to dismantle the ¿brain¿ into some of its constituent parts, facilitates the understanding of the 3D organization of the nervous system. This is an alternative method for teaching students in general and biologists in particular the rat brain anatomy. The 3D printed rat brain has been developed with eight parts, which correspond to the most important divisions of the brain. Each part has been fitted with interconnections, facilitating assembling and disassembling as required. These solid parts were smoothed out, modified and manufactured through 3D printing techniques with poly(lactic acid) (PLA). This work presents a methodology that could be expanded to almost any field of clinical and pre-clinical research, and moreover it avoids the need for dissecting animals to teach brain anatomy.This work was supported in part by the Spanish Ministerio de Economia y Competitividad (MINECO) and FEDER funds under grants BFU2015-64380-C2-2-R (D.M.) and BFU2015-64380-C2-1-R and EU Horizon 2020 Program 668863-SyBil-AA grant (S.C.). S.C. acknowledges financial support from the Spanish State Research Agency, through the "Severo Ochoa" Programme for Centres of Excellence in R&D (ref. SEV-2013-0317). D.R.Q. was supported by grant "Ayudas para la formacion de personal investigador (FPI)" from the Vicerrectorado de Investigacion, Innovacion y Transferencia of the Universitat Politecnica de Valencia.Quiñones, DR.; Ferragud-Agulló, J.; Pérez Feito, R.; García Manrique, JA.; Canals-Gamoneda, S.; Moratal, D. (2018). A Tangible Educative 3D Printed Atlas of the Rat Brain. Materials. 11(9):1531-1542. https://doi.org/10.3390/ma11091531S15311542119Perrin, R. J., Fagan, A. M., & Holtzman, D. M. (2009). Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s disease. Nature, 461(7266), 916-922. doi:10.1038/nature08538Linden, D. E. J. (2012). The Challenges and Promise of Neuroimaging in Psychiatry. Neuron, 73(1), 8-22. doi:10.1016/j.neuron.2011.12.014Teipel, S., Drzezga, A., Grothe, M. J., Barthel, H., Chételat, G., Schuff, N., … Fellgiebel, A. (2015). Multimodal imaging in Alzheimer’s disease: validity and usefulness for early detection. 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A personalized system for scalable distribution of multimedia content in multicast wireless networks

The final publication is available at Springer via http://dx.doi.org/10.1007/s11042-014-2139-3This paper presents a novel architecture for scalable multimedia content delivery over wireless networks. The architecture takes into account both the user preferences and context in order to provide personalized contents to each user. In this way, third-party applications filter the most appropriate contents for each client in each situation. One of the key characteristics of the proposal is the scalability, which is provided, apart from the use of filtering techniques, through the transmission in multicast networks. In this sense, content delivery is carried out by means of the FLUTE (File Delivery over Unidirectional Transport) protocol, which provides reliability in unidirectional environments through different mechanisms such as AL-FEC (Application Layer Forward Error Correction) codes, used in this paper. Another key characteristic is the context-awareness and personalization of content delivery, which is provided by means of context information, user profiles, and adaptation. The system proposed is validated through several empirical studies. Specifically, the paper presents evaluations of two types that collect objective and subjective measures. The first evaluate the efficiency of the transmission protocol, analyzing how the use of appropriate transmission parameters reduces the download time (and thus increasing the Quality of Experience), which can be minimized by using caching techniques. On the other hand, the subjective measures present a study about the user experience after testing the application and analyze the accuracy of the filtering process/strategy. Results show that using AL-FEC mechanisms produces download times until four times lower than when no protection is used. Also, results prove that there is a code rate that minimizes the download time depending on the losses and that, in general, code rates 0.7 and 0.9 provide good download times for a wide range of losses. On the other hand, subjective measures indicate a high user satisfaction (more than 80 %) and a relevant degree of accuracy of the content adaption.This work is supported in part by the Ministerio de Economia y Competitividad of the Government of Spain under project COMINN (IPT-2012-0883-430000) and by the project PAID/2012/313 from the PAID-05-12 program of the Vicerrectorado de Investigacion of the Universitat Politecnica de Valencia.De Fez Lava, I.; Gil Pascual, M.; Fons Cors, JJ.; Guerri Cebollada, JC.; Pelechano Ferragud, V. (2014). A personalized system for scalable distribution of multimedia content in multicast wireless networks. 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El rol de las funciones polinómicas cúbicas para representar adecuadamente los costes totales en Economía

Cortés López, JC.; Romero Bauset, JV.; Roselló Ferragud, MD. (2011). El rol de las funciones polinómicas cúbicas para representar adecuadamente los costes totales en Economía. http://hdl.handle.net/10251/1286

La construcción matemática de algunas funciones de interés económico: una aproximación

En este artículo docente se aborda, a través de varios ejemplos, la construcción de algunas funciones económicas que frecuentemente suponen un punto de partida prefijado en muchos textos universitarios económicos con intensificación en matemáticas. Focalizamos la exposición en la construcción de funciones tanto de interés para los productores como para los consumidores. Para los primeros, mostraremos cómo construir funciones tales como la función de costes totales, la función de oferta y las funciones de demanda de los factores productivos que intervienen en la fabricación del bien que produce la empresa. La construcción de dichas funciones se basará en los objetivos empresariales orientados a la minimización de costes totales y la maximización de beneficios. Respecto de los consumidores, plantearemos la construcción de la función de demanda a partir del objetivo natural del consumidor, maximizar su satisfacción o utilidad. El elemento unificador de ambos problemas se basará en la consideración de un mismo tipo de función de partida: asumiremos que tanto la producción de la empresa como la utilidad del consumidor, están representadas por funciones de la familia Cobb-Douglas. Este tipo de funciones dependen de ciertos parámetros y tienen la ventaja de ser sencillas de tratar desde el punto de vista matemático, así como de capturar, para diferentes casos particulares de sus parámetros, situaciones de interés económico.Cortés López, JC.; Romero Bauset, JV.; Roselló Ferragud, MD. (2011). La construcción matemática de algunas funciones de interés económico: una aproximación. http://hdl.handle.net/10251/1286

Modelos de optimización de inventarios en una y dos variables

El estudio de modelos de inventario es un tópico que aparece tratado de forma descriptiva en algunos textos de economía, pero, por nuestra experiencia, rara vez se analizan, de forma introductoria, utilizando métodos matemáticos. Sí es más usual encontrar tales modelos en la investigación, utilizando para ello técnicas de investigación operativa que suelen requerir el uso de software avanzado. La introducción al estudio matemático de este tipo de modelos resulta una valiosa herramienta formativa para todas aquellas personas interesadas en la modelización en general y, en la descripción cuantitativa de este tipo de modelos pertenecientes al ámbito de la economía, en particular. En este trabajo se presentan dos modelos sencillos de inventario en el cual la función objetivo considera la minimización de los costes asociados al stock. En el primer caso, únicamente se consideran los costes de reaprovisionamiento y de mantenimiento del inventario, mientras que en el segundo, se considera la posibilidad de que exista un retardo en la recepción del producto que compense los gastos derivados de que dicho producto esté en el almacén, generando así unos gastos de mantenimiento. En el primer caso, la función objetivo depende de una variable (la cantidad requerida en cada pedido para minimizar los costes del stock) y en el segundo caso, se llega a una función de dos variables, ya que, como hemos señalado se introduce además de la cantidad, el retraso en el pedido. Se utilizarán las herramientas clásicas de optimización en una y dos variables para optimizar las funciones objetivos planteadas y se relacionarán las soluciones en ambos modelos.Cortés López, JC.; Romero Bauset, JV.; Roselló Ferragud, MD.; Villanueva Micó, RJ. (2013). Modelos de optimización de inventarios en una y dos variables. http://hdl.handle.net/10251/3091